1999年，凭借海岩剧《永不瞑目》获得第18届中国电视金鹰奖最佳男主角，而他也因此正式进入演艺圈并受到关注 [2]  。2001年，主演古装剧《少年包青天2》 [3]  。2002年，因主演青春励志剧《壮志雄心》获得年度中央电视台电视剧十佳男演员[4]  ；同年，他还凭借爱情片《一见钟情》提名第25届大众电影百花奖最佳男主角奖。2003年，其主演的都市剧《男才女貌》取得全国年度电视剧收视冠军 [5]  ；随后，凭借专辑《非同寻常陆毅的音乐告白》获得第五届CCTV-MTV音乐盛典内地年度最佳男歌手 [6]  。2005年，凭借爱情文艺电影《情人结》提名第8届上海国际电影节最佳男演员 [7]  ；同年，他还凭借专辑《毅犹未尽》获得第5届全球华语歌曲排行榜全能艺人 [8]  。

2010年，主演的古装剧《三国》播出 [9]  。2012年，因主演战争电影《一八九四·甲午大海战》及剧情片《新妈妈再爱我一次》两部作品获得第14届中国电影表演艺术学会金凤凰奖学会奖 [10]  。2014年，他与女儿陆雨萱一同参加了亲子户外节目《爸爸去哪儿第二季》 [11]  。2015年，因主演古装武侠《秦时明月》提名第19届华鼎奖中国古装题材电视剧最佳男演员 [12]  。2017年，凭借反腐剧《人民的名义》获得第22届华鼎奖中国近现代题材电视剧最佳男演员 [13]  。2018年，主演都市剧《亲·爱的味道》 [14]  ；同年，特邀主演谍战剧《天衣无缝》 [15]  ；与此同时，主演了改革开放题材剧《风再起时》 [16]  。