2006年，因主演首部电视剧《与青春有关的日子》而进入演艺圈。2011年，凭借治愈系爱情电影《失恋33天》被观众熟知，并获得第31届大众电影百花奖最佳女主角奖，同时她还提名第49届台湾电影金马奖最佳女主角和第15届中国电影华表奖优秀女演员。2012年，因主演职场剧《浮沉》提名第19届上海电视节白玉兰奖最佳女演员。2013年，凭借爱情片《被偷走的那五年》入围第16届上海国际电影节最佳女演员，同年主演喜剧电影《私人订制》。

2015年1月，主演青春励志情感剧《长大》 ；6月，成立白百何工作室；随后凭借奇幻电影《捉妖记》获得第13届中国长春电影节最佳女主角奖，并提名第31届中国电影金鸡奖最佳女主角奖；同年，她还因励志电影《滚蛋吧！肿瘤君》获得第16届中国电影华表奖优秀女演员奖、第7届中国电影导演协会年度女演员和第23届北京大学生电影节最佳女演员。2016年，凭借剧情电影《火锅英雄》获得第8届澳大利亚国际华语电影节最佳女演员奖；同年，她还获得中国电影国际传播突出贡献人物奖。2017年，主演警匪动作电影《绑架者》、都市医疗行业励志剧《外科风云》。2018年，主演电影《捉妖记2》。2019年主演电影《妈阁是座城》 。